Cuzco jako hlavní město říše Inků bylo zřejmě založeno někdy ve 12. století, i když toto široké horské údolí bylo osídleno i dávno před tím. V době založení Cuzca ovšem Inkové vládli pouze nejblížšímu okolí města, jejich království bylo zatím jen jedním z mnoha. Až 9. vládce - inka jménem Pachacutec zahájil v polovině 15. století onu velikou expanzi, kterou dokončili jeho potomci a vytvořili tak největší říši západní polokoule. Dnešní Cuzco je však obrazem toho, co zde vytvořili španělští dobyvatelé poté, co v roce 1533 město obsadili.
